单克隆抗体药物的药代动力学和生物分析

ningxueqin

　　生物技术药物的兴起始于1982年，FDA当年批准了第一个基因重组药物Humulin（重组人胰岛素）上市。这是生物技术药物发展的元年，是药物获取手段从化学合成或者中药提取走向通过生物技术手段获得的标志**件。1986年，第一个治疗性单克隆抗体药物Orthoclone OKT3获批上市，拉开了单克隆抗体药物发展的序幕。随后，从1997年嵌合型抗体美罗华出现，到2002年实现全人源化的修美乐获批上市，以及接下来不到20年的时间里，ADC、双特异性抗体、单域抗体等相继获批，众多新的治疗策略从科学概念逐步走向临床。目前，美国FDA累计批准上市了94个单抗类药物（截止至2020年7月14日），几乎占据生物技术药物的半壁江山。

　　不同于小分子化学药物，单抗药物是基于疾病相关靶点及其信号通路进行设计。可通过非共价作用与靶点发生可逆的、高亲和性的结合，引起阻断或激活作用进而调控下游生物学效应而产生药效或/和副作用。相比小分子药物，单抗具有靶点选择性高、特异性强、临床疗效确切等特点，适应症涉及肿瘤、免疫系统相关疾病、神经系统相关疾病、眼科疾病、罕见病等。在单抗药物的开发过程中，了解单抗靶点介导的药代动力学特点，获得体内靶点及药物浓度水平，对于深入理解药物与靶点相互作用对PD指标或/和临床终点的影响、评价潜在的生物标志物、阐明量效关系、探究PK/PD相关性等意义非凡。本文将从靶点的类型、单抗的药代动力学特点、单抗药代的影响因素及单抗的生物分析几个方面进行阐述。

　　一、靶点类型

　　游离抗体药含量为能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子。这些靶点存在于机体靶器官细胞膜上或体液内，主要有受体、配体、酶、离子通道和核酸。

　　受体多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，即与配体结合的区域和产生效应的区域。受体通过识别和选择性结合配体（Ligand）（信号分子），改变构象而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体有细胞膜受体如离子通道偶联受体、G-蛋白偶联受体；细胞内受体如细胞浆受体和细胞核受体。配体是能与受体产生特异性结合的生物活性分子，包括体内的生物活性物质（如激素、神经递质、细胞因子、信息分子）以及外源性的生物活性物质如药物。

　　靶点的分布和调控关乎治疗的精准性和疗效。许多配体和受体都参与了细胞的生长增殖，在某个生理部位或者疾病状态下靶点表达会发生变化，因此药物可以通过选择性地与受体结合，发挥激活或者阻断受体活性而达到治疗目的。单抗与靶点结合引起下游信号通路的变化和/或介导抗体依赖性细胞毒（ADCC）效应和补体依赖细胞毒作用（CDC）等效应功能。单抗药物能否发挥作用与靶点的类型有关，若受体表达在实体瘤上，药物发挥作用会受诸多因素影响，如由血管内皮至组织的渗透率、循环时间、内皮的通透性、静水压、内皮细胞上靶点的表达等等；而靶向可溶性靶点可以避免这个问题，但也面临其它挑战，如阻断该靶点是否影响正常生理功能或者产生毒副作用等。因此了解靶点的类型及特点，有助于我们更直观地理解靶点与药物相互作用方式，以及深刻认识靶点对药物的处置特性。