双特异性抗体的药代动力学研究和生物分析

ningxueqin

　　近年来，随着生物制药技术的发展，多个双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb）类药物的成功上市，引发了制药企业对BsAb类药物的研发热情。尤其是在肿瘤治疗领域中BsAb类药物研发持续增长。NMPA于2022年04月11日发布了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，预示着药代动力学检测的研发逐步进入高速发展阶段。

　　双特异性抗体的概念最先在1960年[1]首次提出，是指同时具有两个不同抗原结合位点的抗体，此类型抗体能同时特异性结合两种抗原或两个表位。双特异性抗体在自然条件下并不存在，它们通过基因重组、化学偶联或四重杂交瘤的方式构建，相比于传统的单克隆抗体，BsAb的灵敏度和特异性更高，具有募集免疫细胞、双重阻断信号通路等功能，近年来BsAb类药物在肿瘤免疫治疗、抗感染、自身免疫性疾病等领域快速发展，从而实现“1+1>2”的治疗效果。

　　1. 临床治疗优势

　　与单抗相比，BsAb因其具有额外的特异性抗原结合位点，显示出以下治疗优势：

　　增强疗效 ：双特异性抗体的一个重要作用机制是介导免疫细胞杀伤，双特异性抗体有两条抗原结合臂，其中一条与靶抗原结合，另一条与效应细胞上的标记抗原结合，后者可以激活效应细胞，使其靶向杀伤肿瘤细胞。目前已经批准上市的其中2个双特异性抗体产品都属于这个类别，Trion Pharma公司开发的Catumaxomab能够靶向肿瘤表面抗原EpCAM和T细胞表面受体CD3，而Amgen公司开发的Blinatumomab可以同时结合CD19和CD3。两者都是通过激活并召集杀伤性T细胞，从而达到**的目的。

　　防止耐药 ：BsAb因其同时结合双靶点，可阻断双信号通路。受体酪氨酸激酶（receptortyrosine kinase，RTKs）是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要的调节作用，如Her家族等。RTKs在肿瘤细胞表面异常高表达，导致肿瘤细胞恶性增生，因此也是肿瘤治疗的重要靶点。针对RTKs单靶点的单抗已在肿瘤治疗中得到广泛应用。但是，肿瘤细胞可以通过转换信号通路或通过HER家族成员自身或不同成员之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行免疫逃逸。因此采用双特异性抗体药物同时阻断两个或多个RTKs或其配体，可以减少肿瘤细胞逃逸，提高治疗效果。

　　降低毒性 ：利用双特异性抗体两个抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，两个抗原结合臂分别结合癌细胞表面2种抗原，可以有效增强抗体对癌细胞的结合特异性和靶向性，降低脱靶等副作用。

　　降低治疗成本 ：与传统抗体相比在组织渗透率、杀伤肿瘤细胞效率、脱靶率和临床适应症等指标方面都具有较强的竞争力，临床优势显著。特别在使用剂量方面，由于其治疗效果可以达到普通抗体的100-1000倍，使用剂量最低可降为原来的1/2000，显著降低药物治疗成本。相对于组合疗法，双特异性抗体的成本也远远低于两个单药联合治疗。