中国抗体药物产业化与国产化专题——细胞培养基篇：倍谙基

ningxueqin

　　培养基作为生物药上游工艺中最重要的原材料之一，直接影响产物的高效表达和质量属性， 进而影响生物制药的生产效率和成本、药物的安全性与有效性。据沙利文咨询研究，目前我国培养基市场复合增长率达29%，但是国内的培养基市场长期被进口品牌如 Thermo Fisher, Merck, Cytiva, Lonza 和Fuji Film等主导，进口培养基的市场占有率高达80%。然而进口培养基存在供货周期长、配方保密和价格高等问题使得目前高度依赖进口无血清培养基的中国生物制药行业会受到国际政治因素的掣肘，其发展将会面临很大的不确定性。

　　近几年，国内培养基企业在ZF和资本的扶持下迅速成长，供应稳定的高品质国产无血清培养基产品和技术服务正在不断得到市场认可。化学限定（CD）培养基是目前抗体药物生产中常用CHO细胞培养基，抗体药物生产也是各培养基品牌的必争之地，国产品牌也不甘落后，纷纷推出自己的拳头产品。

　　其中，倍谙基自主开发的Eden系列CHO细胞CD培养基依靠其超越进口品牌的卓越性能已经服务了共计60+个I-III期、BLA和上市项目。在ZF持续扶持和市场需求与日俱增的背景下，如何能做出让中国的生物制药企业从敢用，到好用，到抢着用的质量过硬和供应稳定的国产培养基，从模仿到创新超越，从跟跑到领跑，是中国培养基企业必须思考的问题。

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　　坚持核心技术的源头创新，发挥定制优化的“中国智慧”——建立人工智能辅助的培养基开发优化平台

　　无血清培养基是支持动物细胞生长代谢和产物加工的物质能量保障，其营养组分可达60-100种以上，各营养物的浓度范围跨度从每升纳克级到每升克级，且成分之间往往还存在交互作用。关键成分的微小变化即会影响细胞的代谢特征，改变细胞的生理行为，最终影响既定的工艺表现。

　　目前，人们借助传统统计学设计实验方法DOE（design of experiments）来进行细胞培养基的开发，但存在高维数据处理能力不足、非线性变量关系无法描述等先天缺陷导致开发过程可考察的因素范围受限，使得培养基开发成为以经验为主、时间和工作量为基础、运气为辅的不确定过程。

　　倍谙基创始团队拥有三十多年的大规模动物细胞培养技术，了解细胞对各类营养物质的需求和细胞代谢行为的调控机制，深谙培养基开发的各种方法论和优化策略。为了解决培养基开发的上述问题，倍谙基从2016年开始设计全新的培养基开发方法与流程，并在2019年完成了基于高维优化算法的培养基开发平台的模块整合优化，这一独创性的人工智能细胞培养基开发与优化平台——iBioG-Med由此诞生了。

　　该平台采用基于非参数模型的高纬优化算法，实现了培养基自动优化设计空间、组分关键性评估、配方整体稳定性评估、关键组分敏感性评估等多个功能。利用该平台不仅可以大幅提高培养基的开发效率 （较传统策略缩减30-50%的时间），快速获得高效能培养基（如下文Eden CHO细胞 CD培养基案例），还能准确识别关键组分和快速确定有效浓度范围、获得配方稳定性和组分敏感性的评估数据，为后续培养基产品规模化生产的质量控制提供科学依据和指导。

　　该开发平台已成功地帮助10+个客户开发和优化培养基配方，部分项目已成功上市或进入临床II，III期阶段。值得一提的是，国内首款应用国产培养基配方和工艺的抗体融合蛋白药物就利用了iBioG-Med平台技术。