除菌过滤器的风险管理与验证

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　　随着2010版GMP的颁布和进一步实施，无菌药品生产中“除菌过滤工艺”的风险控制和验证，成为制药行业关注的热点。标准验证指南内容（Validation Guide）对除菌过滤器验证内容做了详尽描述，要求通过严格验证确保滤芯的安全应用和过滤性能的一致性和稳定性。除菌过滤器验证服务主要有6项，分为药液对滤芯的影响：化学相容性试验（ Compatibility testing）和完整性试验（Product-wet integrity test）；滤芯对料液的影响：溶出物试验 （Extractable testing）和吸附试验（ Adsorption testing）；药液对滤芯细菌截留率的影响：细菌存活试验（ Bacterial viability testing ）和细菌截留试验 （Bacterial challenge testing ）。本文将重点介绍细菌截留实验部分。

　　除菌过滤器的意义

　　除菌过滤的目的是通过过滤去除原料药液里的细菌。如果产品无法进行最终灭菌，需要采用0.22mm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器进行除菌过滤。新版GMP附录1“第十三章，非最终灭菌产品的过滤”，第九十一条规定，与其他灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。图1为除菌过滤工艺的典型流程示意图，澄清过滤一般采用深层滤芯，去除原料料液中的不纯物质，降低料液浊度和生物负荷度。无菌过滤点采用预过滤与除菌过滤组合的方式确保除菌效率和滤芯过滤性能的稳定性。法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”，达到此要求后，除菌过滤法中的其他无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依靠过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法验证和工艺验证。目前业界缺乏内统一标准来衡量孔径，孔径的大小对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器没有实际的意义，因而，需要用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。从此可以看出细菌截留试验对于除菌滤芯验证的重要性。