表观遗传学：精准医疗不可或缺的组成

wjunxi

　　近年来，表观遗传学成为了研究热点，有望成为肿瘤、糖尿病、炎症、发育障碍、代谢性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、疼痛、神经系统疾病的药物研发基石。


　　表观基因组学则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。表观遗传学可发生于所有的癌症及其他各种疾病中，分析表观遗传学可深入了解患者个体的疾病机制，这对更好地诊断以及具体治疗决策意义深远。


　　1.表观遗传学是什么？


　　表观遗传学的概念最早由生物学家Waddington在《现代遗传学导论》一书中提出，但是其中的分子机理并不清楚。直到1982年，美国约翰斯·霍普金斯大学医学院的Andrew Feinberg和Bert Volgelstein首先发现肿瘤的DNA甲基化发生异常，该结果发表在著名杂志Nature上。其后的1996年相同大学的科学家James G Herman和Stephen B Baylin发明MSP技术，并发现肿瘤细胞中抑癌基因启动子区CpG呈高甲基化状态。这使得科学家开始意识到表观遗传改变对肿瘤发生的重要性。


　　几十年来，DNA一直被认为是决定生命遗传信息的核心物质，但是近些年新的研究表明，生命遗传信息从来就不是基因所能完全决定的，比如科学家们发现，可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰，这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。也就是说，环境是可以改变基因的。好比古语中所说的“近朱者赤近墨者黑”，而这种“赤”和“黑”是可以从骨子改变的。也就是说你现在的一举一动，有可能改变你和你后代的基因！这就是表观遗传学，它告诉我们，一切皆有可能。


　　表观遗传学是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。如果我们将基因组学比作计算机的硬件，那么表观基因组学就是计算机的软件。我们知道即使计算机硬件完好，但如果软件发生问题如计算机病毒感染，计算机也会失去功能。


　　表观遗传的实验现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA Methylation），基因组印记（Genomic Imprinting），母体效应（Maternal Effects），基因沉默（Gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA Editing）等。例如DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。而基因组印记是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性，这种修饰常为DNA甲基化修饰，也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰。当今表观遗传学实验以表观基因组实验为主。简而言之，就是一对同卵双生子，他们的DNA序列完全相同，拥有近乎完全一致的遗传信息，但是可能一个是药罐子，一个活蹦乱跳。这是用经典遗传学的理论无法解释的现象，从表观遗传学的角度去研究却能一窥究竟。


　　2.精准医疗中的表观遗传学


　　精准医疗（Precision Medicine）是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。


　　过去我们可能仅仅知道许多基因突变与疾病有关。但并不知道在更多情况下，基因并未发生突变，而是DNA和组蛋白修饰等改变引起基因表达异常而导致肿瘤等疾病，这也就将表观遗传学的概念引入了精准医疗的体系内。只有同时运用表观基因组学与基因组学两种技术，才能全面精准分析疾病的真正发生原因和机制，从而制定有效治疗方案。


　　2012-2015年研究人员通过检测表观基因组（Epigenome）来获得大规模癌症表观基因组研究成果，鉴别出了有可能生成第4亚型髓母细胞瘤的细胞。新研究发现为这种最常见的脑肿瘤亚型开发出更有效的靶向疗法清除了一个障碍。通过研究表观基因组，他们还鉴别出了在以往的基因表达和突变研究中未看到的新信号通路和分子依赖性。这些研究结果为患者结局较差的第3和第4亚型开启了新的治疗途径。


　　2016年6月27日，由奥地利科学院CeMM分子医学研究中心Christoph Bock以及伦敦大学Stephan Beck引领的国际科学小组在Nature平台上联合发布了四篇论文，证实了表观遗传学在临床诊断和精准医疗上的可行性。Christoph Bock表示，“表观遗传学在精准医学的临床实践中发挥着关键的作用，它承载着每个细胞独特的经历，并且可用于预测癌细胞对药物治疗的反应，这对个性化治疗来说非常有效。”这系列研究在各地实验室技术的基础上，证实了表观遗传学检测的准确性和坚固性。将来，研究人员将对该方法进行优化，表观遗传学分析有望广泛用于癌症及其他疾病的个性化治疗中。因而，这四项研究也构成了表观遗传学应用于临床诊断和精准医学的一个里程碑。


　　3.表观遗传学在精准医疗的研究现状及未来


　　以DNA为载体的中心法则仍是传递遗传信息的主要方式；而表观遗传可作为它重要的有益补充，而非你死我活的针锋相对。随着基因组测序技术日新月异地发展，测序成本逐渐降低，更多的秘密被揭开面纱，基因组测序逐渐进入表观遗传学领域或研究生物学形状如何受环境因素的影响。表观遗传学研究基因表达和表观基因组（信号基因操纵的化学物质）如何影响DNA，同时着眼于为何我们的生活方式不仅影响基因组成还可传递给我们子孙。


　　癌症、自发免疫性疾病和神经性病变都可能由异常的表观遗传学变化引起，有望通过“关闭”相应的异常基因得到治疗。目前我国在精准医疗表观遗传学的研究至少涵盖了DNA的甲基化修饰与功能研究、组蛋白的表观修饰与功能、癌症和神经疾病的表观遗传调控、染色质重塑、结构与功能等重要领域。国内从事表观遗传学研究的队伍也在不断壮大，相信随着研究不断深入，会有更多专业领域的高精人才加入，有更多领域受惠于精准医疗表观遗传学研究。


　　总之，表观遗传学研究方兴未艾，是精准医疗中不可或缺的一部分，与精准医疗各项技术紧密相连。基因测序已逐步走向商业化，精准医疗的时代愈来愈近，表观遗传学的蓬勃发展也是潜力无穷。