胰腺癌的基因检测临床应用以及作用是什么？

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　　胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，五年生存率仅有5%，现阶段的治疗手段仍是以手术切除为主，结合放化疗的综合性治疗，但一线标准方案的客观有效率仅有30%左右。尽管近年来新辅助化疗、TOMO治疗、纳米刀等疗法的出现对胰腺癌的治疗带来了长足的进步，让更多既往认为无法有效治疗的胰腺癌病人获得了更多的治疗机会，但是不同的病人之间其在分子水平上存在明显的差异，致使其对治疗所表现出的反应也千差万别。于是乎，从新的医学概念及医疗模式出发，对胰腺癌精准治疗的要求也逐渐浮出台面。精准治疗是一种以个人基因组和分子特征为基础，为病人定制最佳治疗方案以达到治疗效果最大化、副作用最小化的医疗模式。等位基因基因检测作为精准治疗的基础，也是现今研究的焦点，根据不同患者的不同分子分型开展治疗，有希望为提升胰腺癌的治疗效果指出了一条明路。


　　胰腺癌中的突变基因


　　基因检测的直接目的在于发现患者所携带的与胰腺癌相关的遗传信息，其中基因突变所产生的突变基因在其中占据了主要地位。基因突变是肿瘤的多发事件，在其发生发展中占据着重要地位。而胰腺癌作为一种异质性强的肿瘤，其所存在的基因组不稳定性更为显著。


　　近年来大量的研究发现，胰腺癌主要的基因改变涵盖了12条核心通路约60多个基因，其中，KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4这四个基因的突变最为常见。KRAS突变广泛存在于侵袭性胰腺癌之中，与胰腺上皮内瘤变（PanINs）进展为胰腺癌相关，而其上游基因EGFR在抗肿瘤治疗充当着一个重要的靶点，有研究表明，KRAS的活化会影响靶向EFGR的药物的作用。CDKN2A与抑癌基因P16相关，其缺失突变会导致P16的表达量下调，并可能与胰腺癌的淋巴侵犯相关。TP53基因的缺失存在于多种恶性肿瘤之中，在胰腺癌中引起一系列细胞功能的失活，从而促进胰腺癌的增殖。SMAD4基因所编码的蛋白是转化生长因子beta（TGF-β）信号通路中关键分子之一，这一基因的突变与胰腺癌的转移密切相关。此外，一部分基因如BRCA1/2、hENT、SPARC、PDX1也被证实在胰腺癌的治疗中发挥着重要作用。


　　基因检测在胰腺癌中的临床应用：


　　大量的突变基因被阐明在恶性肿瘤的发生发展中起作用，但最终的目的仍在于将其转化为可运用于临床上诊断治疗靶点，如非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受靶向治疗前进行相关靶基因检测、乳腺癌患者分子分型广泛运用于临床并指导治疗方案。而胰腺癌基因检测也作为对胰腺癌诊断治疗的指引作用被写入临床指南中。


　　根据最新的中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌诊疗指南，KRAS、NRAS、BRAF、BRCA1/2、dMMR、Her-2等基因的检测作为III类推荐写入包括组织病理学和细胞学的诊断中。去年我国的胰腺癌综合临床指南亦提示，CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等的基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。胰腺癌的分子分型也为临床药物的选择提供了一定参考，如包含BRCA基因突变在内的基因组非稳定型运用铂类药物治疗有效率较高；而表达多种特异性抗原及存在相关免疫细胞浸润的免疫型则可能对免疫治疗敏感。该指南同时也指出受限于取材方式跟检测时长，分子分型尚不能常规开展并用于指导临床治疗，但对于分子分型的探讨可能成为未来开展“个体化综合诊疗”的基础。


　　此外，美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺癌临床实践指南以及欧洲肿瘤内科学会（EMSO）临床实践指南作为世界权威的两本临床指南，也有对胰腺癌基因检测临床应用的提示。2019年第1版的NCCN胰腺癌临床实践指南中指出，对于所有胰腺癌的患者都应考虑行胚系突变基因检测，对于存在癌症个人史、胰腺癌家族史或临床怀疑存在遗传易感性的患者都建议行胚系突变基因检测。而对于可接受抗肿瘤治疗的远处转移胰腺癌患者，应考虑行体系突变基因检测。EMSO临床实践指南也同样提出，BRCA1和BRCA2突变的患者对铂类药物治疗敏感，因此可能比较适合于FOLFIRINOX方案或是5-FU联合顺铂的方案，同时PARP抑制剂也可能作为针对这一类患者的抗肿瘤药物而处于临床试验验证中。