精准治疗时代，基因检测在乳腺癌中的应用

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　　乳腺癌是严重威胁女性生活质量与生命健康安全的恶性肿瘤之一。如何选择合适的药物，让乳腺癌患者得到精准化和个体化的治疗，是目前关注的重点。生物信息学精准治疗的进行，基于对乳腺癌的准确认识。因此，基因检测成为临床医生关注的前沿热点之一，也是研究者们关注的焦点问题。


　　基因检测与传统的免疫组化相比有何不同？我们应当如何选择来辅助临床决策？


　　基因检测提供的信息远远比免疫组化更多。免疫组化常用的指标有ER、PR、HER2、Ki67，但是用四个指标来划分乳腺癌是远远不够的。既往，临床将乳腺癌分为Luminal型、HER2扩增型和三阴性这几种类型。随着研究的不断深入，我们发现Luminal型、HER2型和三阴性可以进一步细分，如三阴性乳腺癌，还包括传统的六分型1和复旦的四分型2，不同亚型的乳腺癌有不同的驱动基因和生物学行为。对于早期乳腺癌，依据四个免疫组化指标结果，结合肿瘤大小以及淋巴结情况等临床病理特征可以辅助临床治疗决策。如果排除费用和可及性等因素，未来基因检测也应该推广普及到早期乳腺癌的治疗中，以提供更精准的治疗。而对于晚期乳腺癌，治疗时间非常迫切、患者有更多的治疗需求且病情也更加复杂，此时基因检测能提供更精准的治疗指导。


　　无论是基因检测还是免疫组化，主要的目的都是用于辅助临床治疗的决策。目前，乳腺癌的治疗手段分为局部治疗（包括手术和放疗）和全身治疗（包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗）两大类。利用生物标志物指导全身治疗决策是临床的共识，乳腺癌中较为成熟的生物标志物有ER、PR、AR和HER2，可以通过传统的免疫组化进行检测。但是，对于一些新发现的标志物，如BRCA1/2、PIK3CA、TMB和MSI，目前无法通过免疫组化的方式进行全面检测，而需要采用NGS从基因层面检测异常。另外，在临床治疗中有一些患者可能会出现耐药的情况，通过NGS一次性检测出多个生物标记物3，可以辅助判断患者是否存在耐药突变，从而有助于临床治疗决策的制定。


　　基因检测和免疫组化是不同的。首先，两者检测的内容层面不同，免疫组化是蛋白水平的检测，而基因检测反映的是基因层面的变异，如单核苷酸变异、拷贝数变异和其他基因突变的情况。其次，在临床应用时两者也是不同的，免疫组化可以粗放性的指导用药方向，譬如选择化疗、内分泌治疗抑或靶向治疗。而基因检测可以根据基因检测结果更细化的指导具体药物的使用。两者相互配合，可以达到较好的临床指导价值。


　　您如何看待NGS检测在不同的乳腺癌分子亚型中所发挥的作用？


　　目前，NGS检测更多地是应用于晚期乳腺癌。对于晚期乳腺癌，在临床应用NGS检测时，对于不同的分子亚型，有不同的策略。例如三阴性乳腺癌，预后相对较差且病情发展较快，其在理论上来说是没有靶点的，然而，部分患者可能存在铂类敏感、BRCA基因突变或PD-L1阳性。这种情况下，寻找精准的治疗靶点是非常有价值的。因此，我们会更积极地把NGS检测推动到一线治疗开始前进行。而对于HR阳性或者是HER2阳性的乳腺癌患者，目前治疗的靶点相对明确，通常在一线治疗之后，我们才会强烈地建议患者进行NGS检测。当然，如果是费用和药物可及性允许的情况下，对于所有的患者，NGS检测可以推广到更前线地应用。


　　一方面，针对HER2阳性或者Luminal型乳腺癌来说，NGS检测可能更多的是用于出现耐药的患者中，来寻找其潜在的治疗靶点。另一方面，针对三阴性乳腺癌来说，由于其ER、PR、HER2表达都是阴性的，单靠化疗可能疗效有限，有必要利用NGS检测帮助寻找其他潜在的治疗靶点，给予一定的治疗提示。


　　在乳腺癌的治疗中，NGS检测发挥着越来越重要的作用，为乳腺癌的治疗提供了更多的指导和参考。如果经济条件允许，建议晚期乳腺癌常规进行NGS检测。对于三阴性乳腺癌，由于其没有明确的治疗靶点且异质性较强，通过NGS检测，有助于发现某些驱动基因和了解TMB水平，从而为潜在的靶点药物和免疫治疗提供一定的参考。对于激素受体阳性的乳腺癌，PIK3CA突变也是较为常见的，NGS检测对于临床治疗决策的制定有参考价值。