单克隆抗体的耐药机制

ningxueqin

　　1897年,诺贝尔奖得主Paul Ehrlich教授预测结合肿瘤细胞的抗体分子将在肿瘤治疗中发挥重要作用。1975年,Kohler和Milstein首次用淋巴细胞杂交瘤技术制备出均一性的单克隆抗体；利用这种技术制备的单克隆抗体在疾病诊断治疗和科学研究中得到广泛的应用；这种单克隆抗体多是由鼠B细胞与鼠骨髓瘤细胞经细胞融合形成的杂交瘤细胞分泌的,具有鼠源性,进入人体会引起机体的排异反应；完整抗体分子的分子量较大,在体内穿透血管的能力较差；诱导人免疫应答的效果很差,极大地限制了单克隆抗体的临床应用。

　　1990年，抗体基因结构和功能的研究成果与重组DNA技术相结合，产生了基因工程抗体技术。

　　基因工程抗体即将抗体的基因按不同需要进行加工、改造和重新装配,然后导入适当的受体细胞中进行表达的抗体分子。通过基因工程技术的改造抗体,可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；基因工程改造的抗体片段，分子量较小，更有利于穿透血管壁,发挥免疫效应；在随后的几十年里，不同的形式抗体产生用于治疗疾病。

　　单克隆抗体药物生产公司主要是IgG，结构分为：Fab, Fc；功能上：Fab能特异性识别抗原，Fc与FcR结合，激活下游活化或者抑制信号；血液中的抗体Fc能与血管内皮细胞FcRn受体结合，内化进入细胞，在病理条件下，释放到血液中，从而维持血液中抗体稳态；抗体结合肿瘤细胞，抗体Fc能结合C1q，活化C1s和C1r，从而形成膜攻击复合体，导致癌细胞凋亡；补体激活过程中产生的C3a，C3b能够趋化和活化天然免疫细胞，增强机体免疫功能。

　　基因工程抗体主要是通过基因工程的方法改变抗体的特异性，亲和性，依赖于Fc的ADCC，ADCP，CDC作用，以及抗体的半衰期，Fab氨基酸序列改变抗体的特异性，亲和性；Fc段氨基酸的糖修饰，改变了Fc的功能，从而改变依赖于Fc的ADCC，ADCP，CDC作用，以及抗体的半衰期。