生物制剂商业化生产这个问题不容忽视

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　　众所周知，在整个医药产业发展中，生物医药正在全面爆发，按照外部数据统计，每年的增长率达到15%左右，已经占据所有药品销售的20%以上。自2014年以来，生物类创新药逐步占据全球销售TOP榜。近几年来随着生物制剂研发的持续升温，“大型制药公司”继续加大生物制剂研发和制造能力的投资，有900多种生物产品正在开发中，放眼国内，生物医药创新方兴未艾，长期以来中国医药创新的战略重地，亦是资本界的宠儿。

　　诚然，生物制药创新很热，但由于生物制剂产品通常是蛋白质、核酸、疫苗、细胞或病毒，一般而言，与传统的化学合成药物相比，生物药物的生物分子更大、更复杂，因此为商业化生产带来巨大的挑战，甚至因为其性质的脆弱性迫使制造企业改变原料药的处理方式以及最终药品的配制、无菌过滤和灌装方式。

　　商业化生产在生产的各个环节中，制剂灌装的技术是整个生产工艺中颇为复杂，也是影响后续产品质量的关键点所在，在生产流程中，可谓牵一发动全身。生物制剂灌装操作设计需要了解各类生物分子的独特性质和影响这些物质的稳定性的外部因素，所以必须有特殊的工艺、程序和设备，以确保灌装制造过程中产品的完整性。

　　对于生物制剂的制造，必须制定特殊处理程序以接收BDS。质量控制（QC）人员根据GMP规范确定了正确的BDS处理方法和目视法物理检查方面的培训。 检测项目通常包括容器完整性、储存条件（例如，液体或冷冻）、容器数量等。一旦被QC小组接受，BDS就会被转移到适当的存储地点，直到其预定的灌装日期。管理不合格BDS的程序也应该到位，作为制造企业质量体系监督的一部分。 端到端的冷链设施和可追溯性对于保持生物BDS和药品的质量至关重要。在2-8℃、-20℃和-80℃下经过验证的储存条件足以支持大多数蛋白质类的生物制剂。冷链程序应包括24小时温度监控、发生故障时应遵循的程序以及用于制冷和应急电源的辅助系统。药品制造企业需要定期的进行预防性维护计划，以确保其设备正常工作。延长保存时间或多天灌装过程的中间的存储，还包括需要适当的转移和存储的程序，以保持BDS的无菌和最佳温度。 冷冻BDS为生物制剂制造带来了许多优势：将BDS与药品灌装制造过程脱钩，降低微生物污染的风险，并提高BDS稳定性以实现灵活的灌装时间表。然而，根据产品开发过程中获得的数据，应制定详细的解冻程序，以确保解冻冷冻的BDS不会损害蛋白质活性和稳定性。一旦BDS解冻，相关的稀释、合并和配制方案必须温和，以防止蛋白质溶液起泡或飞溅。引入高剪切力可以诱导蛋白质**或引起影响蛋白活性或溶解度的构象变化。因此，需要低剪切力的混合方法。理想情况下，冷冻和解冻步骤都需要在封闭系统中进行，以防止BDS暴露于外部空气，从而降低微生物污染的可能性。