PDC药物的药代动力学和生物分析

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　　在临床应用中，与非靶向抗癌药物相比，PDC在延长血液循环时间、增加最大耐受剂量、增强肿瘤积聚、提高抗癌生物活性方面显示出巨大优势。缺乏靶向受体的正常细胞不能与肿瘤靶向肽结合，因此PDC可通过分布、靶向识别肿瘤细胞并进行跨膜转运，在受体阳性肿瘤细胞中富集，显著增加肿瘤:非肿瘤比率，从而降低剂量，并减少效应分子对正常细胞的损伤，减少毒副作用。另外，PDC还可以依靠多肽的特性来克服小分子药物的局限性，并表现出更高的溶解性、渗透性和选择性，以及降低毒性。

　　同时，PDC与其它靶向抗癌药物如ADC相比较，尽管都是药物通过共价连接到靶向配体上，且在肿瘤治疗方面都具备较大的潜力，但二者仍存在一定的区别。近年来，药代动力学检测研究界也逐渐认识到肽的优势。肽的大小远远小于单抗，一个单抗（IgG）至少1000个氨基酸（——150 kDa），而用于靶向癌细胞的肽长度通常为5——25个氨基酸。大多数单克隆抗体因其较大的分子量而无法有效地扩散到恶性肿瘤组织中，而多肽的低分子量使其对固体组织的渗透增强，从而产生更好的抗肿瘤效果。PDC相较于ADC也可以装载更多的药物。同时较小的分子量使PDC的肾脏清除率较高，可使PDC有效地排出体外，减少累积毒性。

　　目前获批的ADC大都采用异质化连接技术，即基于胺的赖氨酸结合（amine-based lysine conjugation）和基于巯基的半胱氨酸结合（thiol-based cysteine conjugation）。每个抗体具有多个Lys/Cys位点，所以将小分子药物与抗体结合得到的ADC是含有不同DAR值的多种成分的混合物。ADC通常含有药物与抗体比率介于3和8之间。这可能会导致批次之间的差异，导致全身给药后的药代动力学（PK）较为复杂[3]。而PDC由于体积小，可以很容易地合成为单一同质的物质，具有良好的特征，可用于精确的大规模生产，并可以得到较好的PK结果，成本也相对较低。而且PDC由于其短肽特性，在结构上更加灵活，设计更简单，合成过程中还可以直接引入非天然氨基酸进行修饰和形成环肽等，在直接合成的过程合理优化侧链和主链结构，从而增加结合亲合力[9]。如，肽序列可以根据所需的物理化学性质（如溶解度、稳定性和总电荷）或与偶联效应分子所需的特征基团来选择。