无所不“CAR”：CAR-T的免疫原性

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　　过继性免疫治疗是血液学的一种变革性治疗方法，它通过基因工程在T细胞表达合成嵌合抗原受体（CAR）。针对 B 细胞白血病和淋巴瘤中的 CD19 抗原的 CAR-T 细胞已得到临床认可，目前成为全球范围癌症中心实施的“常规” 治疗手段。

　　CAR结构由三部分组成：细胞外抗原识别结构域、跨膜结构域和含有CD3ζ或共刺激分子的细胞内信号转导结构域。CAR-T细胞具有诱导体液和细胞免疫抗CAR应答的潜力，这些免疫应答是针对CAR的非自身成分或源自基因转移载体的残余蛋白，这些蛋白具有固有的免疫原性。

　　这种免疫反应可能会限制CAR-T细胞得疗效。目前临床开发中的许多CAR的单链抗体来自小鼠或其他非人类抗体。虽然到目前为止，还没有确凿的证据表明这种抗CAR免疫反应会导致其他不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但是已有证据表明，CAR或载体残留蛋白特异性的T细胞会清除和灭活注入的CAR-T细胞。同样，体液免疫产生的CAR中和抗体也会促进CAR-T细胞的凋亡。

　　因此，免疫原性检测随着CAR-T技术的进展，在提高疗效和持久性的同时，了解CAR-T细胞免疫原性的起源和机制仍非常关键，尤其是在实体瘤患者。

　　在已获批上市的CAR-T产品中，Kymirah和Yescarta都观察到了已存在的体液免疫。在临床试验中，接受Kymirah的绝大多数B-ALL患者（84.6%，n=88）有预先存在的抗CAR抗体，在难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者中比例高达91.4%。相比而言，在接受Yescarta治疗的患者中，预先存在的抗CAR抗体就少的多（3%，n=94）。但是总体而言，这些存在的抗CAR抗体的患者并没有表现出更差的临床结果，CD19靶向CAR的抗抗体似乎不会损害初始的临床反应。

　　然而与预先存在的抗体相比，输注后出现的CAR特异性细胞毒性T细胞可能与一些临床试验的治疗失败有关。在第一代自体CD19 CAR-T细胞的剂量递增试验中，首次报道了这种细胞免疫情况。两名患者在第一次输注（108个细胞/m2）24小时后虽然都检测到了CAR-T细胞，但它们无法持续存在，甚至不到1周。尽管以更高剂量再输注并使用IL-2支持，CAR-T细胞在体内仍不能存活。这种失败可能在一定程度上是制造方法的原因，但在第一次输注前存在的T细胞介导的抗CAR反应可能会加剧这种结果。