4-1BB激活型抗体药物作用机制研究取得进展

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　　生命在于运动，免疫在于平衡。一个健康的个体体内的免疫细胞足以消灭体内不断出现的病变细胞，这其中就包括一些可能会发生癌变的细胞。T细胞是机体所有抗肿瘤免疫体系的主力军，而肿瘤往往能够逃逸机体的免疫监视，让T细胞对肿瘤细胞“视而不见”，甚至有时候肿瘤细胞近在眼前，却又对它无能为力，只能“袖手旁观”。T细胞的活性很大程度上受到“阴”“阳”两类分子的调节，也就是抑制型和激活型“免疫检查点”分子。在CTLA-4和PD-1对T细胞负调控机制研究和应用方面做出开创性贡献的美国科学家James Allison和日本科学家Tasuku Honjo共同获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

　　4-1BB（CD137）是T细胞表面一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFR），含有4-1BB信号的嵌合抗原工程化T细胞（CAR-T）被广泛应用于各种靶点细胞治疗的研究和临床应用当中。不仅如此，目前已经有多种4-1BB激活型抗体进入临床研究阶段，包括百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的urelumab 抗体和辉瑞公司(Pfizer)的utomilumab 抗体，这些抗体单独或与其它肿瘤治疗方法联合使用，能够显着提高肿瘤治疗效率。因此，抗体药物生产公司对4-1BB与其配体及激活型抗体作用机制的研究，不仅能够阐明其激活机制，而且对于4-1BB为靶点的肿瘤免疫治疗性药物的开发具有重要价值。

　　最近，Cell Reports 杂志报道了中国科学院微生物研究所高福和田波团队联合中国科学院苏州生物医学工程技术研究所研究员高山关于4-1BB与配体及激活型抗体作用机制的重要研究成果。

　　研究团队发现，4-1BB 与4-1BBL 作用模式属于经典的TNF-TNFR结合模式，4-1BBL 以三聚体的形式结合三个4-1BB 单体分子（mono-4-1BB），表明单体形式的4-1BB与配体结合模式的保守性。对4-1BB激活型抗体utomilumab结合机制的分析发现，4-1BB的配体（4-1BBL）与激活型抗体utomilumab 结合4-1BB 的表位存在一定程度的重叠，而进一步通过流式细胞术与Octet分子相互作用分析实验的验证，进一步表明二者结合4-1BB 时存在显着的竞争关系，提示在utomilumab的作用过程中会阻断4-1BBL介导的4-1BB活化信号。