由抗体结构到如何增加ADCC和CDC活性

ningx***

　　随着现代生物技术的发展和完善，抗体药物已经成为增长最快的治疗药物，在生物技术制药领域占有重要地位。抗体，也叫免疫球蛋白(Ig)，是一种能特异性结合抗原的糖蛋白，人体内表达的Ig主要有5种：IgM、IgA、IgD、IgG和IgE，其中IgG含量最多。

　　而IgG又有四个亚类，其特点见表1，抗多糖类抗原的活性主要取决IgG1和IgG2，而抗蛋白质和抗病毒抗体有IgG1、IgG3、IgG4参与。其中IgG1在人体内表达最多，另外IgG1在人类血清的半衰期最久，长达21天。

　　IgG1呈Y字形结构，见图1，包含两条相同的重链(约55kDa)和两条相同的轻链(约25kDa)组成，这四条多肽链通过疏水作用结合在一起，并由二硫链连接。其中重链由VH、CH1、铰链区、CH2和CH3组成，轻链由VL和CL组成。另外，抗体的N端糖基化修饰发生在抗体CH2区的天冬酰胺Asn297位上，分别由N-GlcNAc、甘露糖、岩藻糖和半乳糖构成。

　　ADCC活性增强从抗体作用机制来讲，抗体由抗原结合部位(Fab)和可结晶部位(Fc)构成。Fab段可以与特定的抗原结合，由此决定抗体的特异性和亲和力；Fc段可以与免疫细胞表面表达的Fc受体(FcγRI，FcγRII，FcγRIII)、血液中的补体(C1q)和FcRn结合，从而激活免疫效应清除外来物等。

　　抗体的结构决定其作用机制，其Fab段可以识别游离分子(VEGF、TNF等)靶点和细胞表面的受体(CD20、CD19等)，决定抗体对外来入侵物如癌细胞等的特异性识别；而Fc段决定抗体的效应功能，包括抗体依赖的细胞毒性作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(Complement-dependent cytotoxicity，CDC)，ADCC和CDC作用机制见图2。